UNIDAD DE QUÍMICA DE GLICOCONJUGADOS
Jefe de grupo: Gemma Arsequell
Uno de los objetivos de la Unidad es el estudio de temas bioquímicos o de química médica utilizando metodologías químicas. Las herramientas de investigación más utilizadas en nuestro grupo son la química de péptidos y la de carbohidratos, las reacciones de halogenación, la catálisis organometálica en agua y la técnicas proteómicas. Los campos de investigación más tradicionales son la catálisis enzimática, los mecanismos del dolor y de inmunidad, los inhibidores de las amiloidosis relacionadas con la transtirretina y en los últimos años el descubrimiento de fármacos para la enfermedad de Alzheimer.
La investigación se realiza en el entorno de proyectos multidisciplinares integrados por otros equipos de investigación, como grupos computacionales, grupos de biología y bioquímica, farmacología, biología estructural, radioquímica y/o imagen molecular, tanto a nivel nacional como internacional.
Compuestos para el tratamiento del dolor y compuestos relacionados con la inmunología. Glicoconjugados naturales, glicoconjugación
Estudios de compuestos con actividad antinociceptiva. La Unidat ha trabajado en al investigación de nuevos fármacos para el tratamiento del dolor moderado y/o del dolor crónico. Esta investigación ha sido posible gracias a a financiación recibida para un proyecto de la Fundació La Marató 2006. En este proyecto uno de los objetivos tenía relación con las vias metabólicas de la degradación de las encefalinas y se estudió la opiorpfina, un péptido relacionado con el dolor que es un inhibidor dual de las ectopeptidases neprilisina (NEP) y de la aminopeptidasa N (APN) y que metaboliza un número de neuropéptidos entre los que se encuentran las encefalinas. La opiorfina produce analgesia en humanos al inhibir la degradación de les encefalinas (neuropéptidos endógenos). En este proyecto también se investigaron los metabolitos naturales de la morfina, en concreto el glicoconjugado M6G que se encontraba en desarrollo clínico para el tratamiento del dolor. Se sintetizaron y analizaron nuevos análogos tanto de la opiorfina como del M6G, así como también de otros péptidos, con el fin de poder encontrar nuevas moléculas candidatas a fármacos analgésicos.
La investigación en este campo de la analgesia se realizó gracias a una colaboración iniciada anteriormente y de larga trayectoria. Uno de los grupos expertos en el campo del dolor estaba liderado por la Prof. Raquel E. Rodríguez, Directora del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCyL) a Salamanca y el otro grupo era experto en Biología Estructural (estudios de NMR) liderado por el Prof. Jesús Jiménez-Barbero del CIC BioGUNE in Derio (Vizcaya).
Glicopéptidos y Glicoinmunología
Imagen: Neefjes J, Jongsma ML, Paul P, Bakke O. Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation Nat Rev Immunol. 2011 Nov 11;11(12):823-36. doi: 10.1038/nri3084.https://www.nature.com/articles/nri3084/figures/1
Las células CD4+ I CD8+ T pueden reconocer glicopéptidos que contienen mono- y disacáridos presentados por los sistemas MHC. En estos glicopéptidos, las células T reconocen al carbohidrato. El reconocimiento de estos glicopéptidos por parte de las células T del sistema inmunitario puede ser un proceso importante en la defensa inmunitaria frente a microorganismos así como también puede ser clave en la defensa contra tumores.
Descubrimiento de fármacos para la enfermedad de Alzheimer: Moléculas pequeñas chaperonas de la interacción de la transtirretina con péptidos Abeta como compuestos candidatos a fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Modulación de la interacción proteína-proteína realizada por moléculas pequeñas para identificar compuesto que interfieran en la enfermedad de Alzheimer
Estos estudios son una extensión del programa de descubrimiento de fármacos realizado por nuestro grupo en un proyecto anterior. En ese proyecto se investigaron nuevas moléculas como potenciales fármacos dirigidos a un grupo de enfermedades raras asociadas a la transtirretina (TTR), una proteína cuya función más conocida es la de transporte de la hormona tiroidea (T4). Se realizó la búsqueda de moléculas pequeñas que pudiesen parecerse a las hormonas tiroideas en la forma de unirse al bolsillo de unión a la TTR, estabilizando de esta manera su estructura cuaternaria e impidiendo la desestabilización de la misma y en último término evitando la formación de precipitados de la proteína. Durante la investigación se encontró un grupo de moléculas pequeñas, estabilizadoras de la forma tetramérica de la TTR, que mejoraban in vitro la interacción de la TTR con la Abeta. Uno de estos compuestos, el yododiflunisal (IDIF), derivado yodado del fármaco diflunisal, se administró oralmente a un modelo animal de Alzheimer y se observó que se reducían los niveles de Aβ y la formación de precipitados de Aβ en el cerebro. Además, se observó una mejora en las funciones cognitivas asociadas a neuropatologías de la enfermedad de Alzheimer.
Figura: A) El yododiflunisal (IDIF), molécula pequeña chaperona de la interacción TTR/Aβ, molécula descubierta en nuestro grupo; B) Estructura de la TTR mostrando los bolsillos de superficie, los puntos de unión de la proteína que une retinol (RBP) y los puntos de unión del canal central de T4 (hormona tiroidea); C) Modelo TTR-Aβ-yododiflunisal obtenido mediante docking molecular.
En esta investigación participan grupos con los que se ha venido colaborando desde hace años en otros proyectos anteriores, uno de ellos es el grupo del IBMC de Porto (Portugal). Los resultados de la administración in vivo de IDIF nos llevaron a trabajar en un nuevo proyecto de descubrimiento de fármacos, las chaperonas de la interacción TTR/Abeta, que pudiesen ser nuevos candidatos a fármacos moduladores de la enfermedad de Alzheimer.
El proyecto consiguió financiación de la Fundació La Marató de TV3 (Enfermedades Neurodegenerativas, 2013): “Programa de cribado racional de compuestos estabilizadores de la unión transtiretina-Aß como potenciales fármacos moduladores de la enfermedad de Alzheimer”. El consorcio está integrado por cinco grupos multidisciplinares, y las diversas disciplinas son la química computacional, la química médica, la radioquímica, la biología celular, la biología estructural, la neurobiología molecular y la imagen molecular.
Estudios estructurales y computacionales han permitido elucidar el elemento principal de reconocimiento de la interacción entre la TTR y el péptido Abeta, siendo éste la secuencia Abeta(12−28). Mediante el uso de protocolos de modelización molecular se ha descrito el primer modelo estructural de la interacción TTR-Abeta, así como también el primer modelo del complejo ternario en presencia del IDIF (J. Med. Chem. 2017, 60, 5749-5758).
Figura: Estudios de NMR de la interacción de la TTR con péptidos Abeta.
http://www.ccma.cat/tv3/marato/es/projectes-financats/2013/212/
http://www.drugs4AD.com
Descubrimiento de fármacos en enfermedades raras: Amiloidosis relacionadas con la transtirretina.
Metodologías químicas: El reactivo de Barluenga, una herramienta en bioquímica. Efectos de la halogenación en las propiedades biológicas de compuestos activos.
Personal científico
Gemma Arsequell
Investigador Científico
gemma.arsequell@iqac.csic.es
Personal de laboratorio
- Synthesis and PET Imaging Biodistribution Studies of Radiolabeled Iododiflunisal, a Transthyretin Tetramer Stabilizer, Candidate Drug for Alzheimer’s Disease
Joshi, S.M., Wilson, T.C., Li, Z., Preshlock, S., Gómez-Vallejo, V., Gouverneur, V., Llop, J., Arsequell, G.
Molecules, 29 (2), art. no. 488, 2024.
- Binding of common organic UV-filters to the thyroid hormone transport protein transthyretin using in vitro and in silico studies: Potential implications in health.
Ellen Y. Cotrina, Angela Oliveira, Jordi Llop, Jordi Quintana, Xevi Biarnés, Isabel Cardoso, M. Silvia Díaz-Cruz, Gemma Arsequell
Environmental Research, Volume 217, 15 January 2023, 114836
- Longitudinal evaluation of neuroinflammation and oxidative stress in a mouse model of Alzheimer disease using positron emission tomography
Rejc, L., Gómez-Vallejo, V., Joya, A., Arsequell, G., Egimendia, A., Castellnou, P., Ríos-Anglada, X., Cossío, U., Baz, Z., Iglesias, L., Capetillo-Zarate, E., Ramos Cabrer, P., Martin, A., Llop, J.
Alzheimer's Research and Therapy, 14 (1), art. no. 80, 2022
- Static discrete disorder in the crystal structure of iododiflunisal: on the importance of hydrogen bond, halogen bond and π-stacking interactions
Barbas, R., Font-Bardia, M., Ballesteros, A., Arsequell, G., Prohens, R., Frontera, A.
CrystEngComm, 2022
- Targeting transthyretin in Alzheimer's disease: Drug discovery of small-molecule chaperones as disease-modifying drug candidates for Alzheimer's disease
Cotrina, E.Y., Santos, L.M., Rivas, J., Blasi, D., Leite, J.P., Liz, M.A., Busquets, M.A., Planas, A., Prohens, R., Gimeno, A., Jiménez-Barbero, J., Gales, L., Llop, J., Quintana, J., Cardoso, I., Arsequell, G.
European Journal of Medicinal Chemistry, 226, art. no. 113847, 2021
- Neuroprotection in early stages of Alzheimer’s disease is promoted by transthyretin angiogenic properties
Gião, T., Saavedra, J., Vieira, J.R., Pinto, M.T., Arsequell, G., Cardoso, I.
Alzheimer's Research and Therapy, 13 (1), art. no. 143, 2021
- Does Antigen Glycosylation Impact the HIV-Specific T Cell Immunity?
Olvera, A., Cedeño, S., Llano, A., Mothe, B., Sanchez, J., Arsequell, G., Brander, C.
Frontiers in Immunology, 11, art. no. 573928, .2021
- Preparative scale production of recombinant human transthyretin for biophysical studies of protein-ligand and protein-protein interactions
Cotrina, E.Y., Vilà, M., Nieto, J., Arsequell, G., Planas, A.
International Journal of Molecular Sciences, 21 (24), art. no. 9640, pp. 1-12. 2020
- Optimization of kinetic stabilizers of tetrameric transthyretin: A prospective ligand efficiency-guided approach
Cotrina, E.Y., Blasi, D., Vilà, M., Planas, A., Abad-Zapatero, C., Centeno, N.B., Quintana, J., Arsequell, G.
Bioorganic and Medicinal Chemistry, 28 (23), art. no. 115794, 2020
- Repurposing benzbromarone for familial amyloid polyneuropathy: A new transthyretin tetramer stabilizer
Cotrina, E.Y., Oliveira, Â., Leite, J.P., Llop, J., Gales, L., Quintana, J., Cardoso, I., Arsequell, G.
International Journal of Molecular Sciences, 21 (19), art. no. 7166, pp. 1-16. 2020
- An Assay for Screening Potential Drug Candidates for Alzheimer's Disease That Act as Chaperones of the Transthyretin and Amyloid-β Peptides Interaction
Cotrina, E.Y., Gimeno, A., Llop, J., Jiménez-Barbero, J., Quintana, J., Prohens, R., Cardoso, I., Arsequell, G.
Chemistry - A European Journal, 26 (72), pp. 17462-17469. 2020
- Radiochemical examination of transthyretin (TTR) brain penetration assisted by iododiflunisal, a TTR tetramer stabilizer and a new candidate drug for AD
Rios, X., Gómez-Vallejo, V., Martín, A., Cossío, U., Morcillo, M.Á., Alemi, M., Cardoso, I., Quintana, J., Jiménez-Barbero, J., Cotrina, E.Y., Valencia, G., Arsequell, G., Llop, J.
Scientific reports, 9 (1), p. 13672. 2019
- Atorvastatin in PLGA-PEG Nanoparticles Derivatized with the HIV-TAT Peptide Protects Neuronal Cultures in an Oxygen-Glucose Deprivation (OGD) Model
Angel Cespedes, Maria Jose Perez, Maria Jose Gomara, Francisco Wandosell, Isabel Haro
Model. Am J Nanotechnol Nanomed. 2018; 1(2): 055-063.
- Benzyl-2-Acetamido-2-Deoxy-α-d-Galactopyranoside Increases Human Immunodeficiency Virus Replication and Viral Outgrowth Efficacy In Vitro.
Olvera A, Martinez JP, Casadellà M, Llano A, Rosás M, Mothe B, Ruiz-Riol M, Arsequell G, Valencia G, Noguera-Julian M, Paredes R, Meyerhans A, Brander C.
Front Immunol. 2018, 26; 8:2010.
- Insights on the Interaction between Transthyretin and Aβ in Solution. A Saturation Transfer Difference (STD) NMR Analysis of the Role of Iododiflunisal.
Gimeno A.; Santos, L. M.; Alemi, M.; Rivas, J.; Blasi, D.; Cotrina, .Y.; Llop, J.; Valencia, G.; Cardoso, I.; Quintana, J.; Arsequell, G.; Jiménez-Barbero, J.
- Med. Chem. 2017, 60, 5749-5758.
- Role of the sugar moiety on the opioid receptor binding and conformation of a series of enkephalin neoglycopeptides.
Rosa M, Gonzalez-Nunez V, Barreto-Valer K, Marcelo F, Sánchez-Sánchez J, Calle LP, Arévalo JC, Rodríguez RE, Jiménez-Barbero J, Arsequell G, Valencia G.
Bioorg Med Chem. 2017, 25, 2260-2265.
- Tuning transthyretin amyloidosis inhibition properties of iododiflunisal by combinatorial engineering of the nonsalicylic ring substitutions.
Vilaró M, Nieto J, La Parra JR, Almeida MR, Ballesteros A, Planas A, Arsequell G, Valencia G.
ACS Comb. Sci. 2015, 17, 32-38.
- Optimized Proteomic Mass Spectrometry Characterization of Recombinant Human μ-Opioid Receptor Functionally Expressed in Pichia pastoris Cell Lines.
Rosa M, Bech-Serra JJ, Canals F, Zajac JM, Talmont F, Arsequell G, Valencia G
- Proteome Res. 2015, 14, 3162-3173.
- Influence of polar side chains modifications on the dual enkephalinase inhibitory activity and conformation of human opiorphin, a pain perception related peptide.
Rosa M, Marcelo F, Calle LP, Rougeot C, Jiménez-Barbero J, Arsequell G, Valencia G.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 5190-5193.
- Transthyretin Stabilization by Iododiflunisal Promotes Amyloid- Peptide Clearance, Decreases its Deposition, and Ameliorates Cognitive Deficits in an Alzheimer's Disease Mouse Model.
Ribeiro CA, Oliveira SM, Guido LF, Magalhães A, Valencia G, Arsequell G, Saraiva MJ, Cardoso I.
J. Alzheimer´s Dis. 2014, 39, 357-370.
- Modulation of the Fibrillogenesis Inhibition Properties of Two Transthyretin Ligands by Halogenation
Cotrina EY, Pinto M, Bosch L, Vilà M, Blasi D, Quintana J, Centeno NB, Arsequell G, Planas A, Valencia G.
J. Med. Chem. 2013, 56, 9110-9121.
- Methods to Evaluate the Inhibition of TTR Fibrillogenesis Induced by Small Ligands.
Arsequell G, Planas A.
Curr. Med. Chem. 2012, 19, 2343-2355.
- Structure-activity relationship study of opiorphin, a human dual ectopeptidase inhibitor with antinociceptive properties.
Rosa M, Arsequell G, Rougeot C, Calle LP, Marcelo F, Pinto M, Centeno NB, Jiménez-Barbero J, Valencia G.
J. Med. Chem. 2012, 55, 1181-1188.
