Una investigación liderada por la Universidad de Barcelona y el Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC) presenta una nueva herramienta terapéutica que es capaz de inhibir la proliferación del virus SARS-CoV-2 que causó la COVID-19. Los resultados abren nuevas perspectivas en la lucha contra la COVID-19 y otras enfermedades víricas que no disponen aún de ningún tratamiento médico, como es el caso del virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (CCHFV).
La investigación, publicada en la revista The Journal of Biological Chemistry, está dirigida por los expertos Carlos J. Ciudad y Verónica Noé, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y el Instituto de Nanociencia y Nanotecnología (IN2UB) de la UB, en colaboración con Ramon Eritja y Anna Aviñó, del IQAC-CSIC y el CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN). También han tenido una participación destacada los investigadores Miguel Chillón, del Instituto de Neurociencias de la Universidad Autónoma de Barcelona (INc-UAB), y Noemí Sevilla, del Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA, INIA, CSIC). El estudio también ha recibido el apoyo de La Marató de TV3 de 2020 dedicada a impulsar la investigación contra la COVID-19.
Pinzas de polipurinas para inhibir el virus responsable de la COVID-19
En mayo de 2023, la Organización Mundial de la Salud declaró que la pandemia de COVID-19 ya no era una emergencia mundial. Aun así, el virus SARS-CoV-2 aún está infectando un elevado número de personas en todo el mundo.
La nueva metodología se basa en la capacidad de unas moléculas conocidas como pinzas de polipurinas (PPRH) para frenar la replicación del virus SARS-CoV-2. Éste es el primer trabajo científico que describe cómo las PPRHs (PolyPurine Reverse Hoogsteen hairpins) pueden actuar como agentes terapéuticos e inhibir el crecimiento de un virus patogénico.
Las PPRH son unas moléculas cortas i sencillas de ADN –una sola cadena formada por oligonucleótidos- que tienen una alta afinidad por secuencias específicas de ARN. El estudio revela por primera vez como unas pinzas de polipurinas –la CC1-PPRH y la CC3-PPRH- son capaces de bloquear la actividad de este virus que tiene ARN como material genético.
«En concreto, uno de los brazos de cada cadena de las polipurinas CC1-PPRH y CC3-PPRH se une de manera específica a un fragmento de genoma de ARN del virus –una secuencia de polipirimidinas- mediante enlaces de Watson-Crick», detalla el catedrático Carlos J. Ciudad, del Departamento de Bioquímica y Fisiología de la UB.
«Específicamente, el CC1-PPRH se une a la región del ARN que codifica la enzima replicasa –imprescindible para la replicación del virus- mienras que el CC3-PPRH se une a la región codificante de la proteína Spike, que tiene un papel clave en la infección en las células humanas», detalla el investigador.
La nueva técnica terapéutica se ha validado in vivo en modelos animales de laboratorio que expresan el receptor humano ACE2, con la colaboración del Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA, CSIC). En los equipos del Centro de Biotecnología Animal y de Terapia Génica (CBATEG-UAB) se han hecho estudios in vitro en células Vero E6 de primate que tienen el receptor ACE2 como vía de entrada del virus del SARS-CoV-2.
«Los resultados muestran que tanto CC1-PPRH como CC3-PPRH son muy efectivos en las células Vero E6. En el caso de los ratones transgénicos, el CC1-PPRH se une de manera específica a la zona del genoma que codifica por la proteína replicasa, de manera que se inhibe la replicación del virus», revela el experto.
De la detección del virus a la teràpia anticancerosa
Estos resultados abren una nueva vía en la lucha antiviral y amplían las aplicaciones biomédicas de las PPRH desde el ámbito diagnóstico hasta la acción terapéutica. Anteriormente, el equipo había descrito el uso de las pinzas de polipurinas como un nuevo método diagnóstico para detectar virus de ARN como el SARS-CoV-2 (International Journal of Molecular Sciences, 2023). La metodología, más efectiva y rápida que la prueba PCR, se basa en la alta afinidad de las pinzas de polipurinas (PPRH) para capturar el ARN viral y configurar una señal de detección del agente viral cuando contacta con las muestras del paciente afectado. Esta técnica de detección es conocida como TENADA (Triplex Enhanced NucleicAcid Detection Assay).
Aparte de la detección del virus SARS-CoV-2, la técnica TENADA también se puede usar para detectar el virus de la influenza o gripe A (H1N1) y el virus respiratorio sincitial (RSV), que causa patologías respiratorias. «También se aplican en técnicas diagnósticas en otros ámbitos de la biomedicina: son biosensores para determinar el grado de metilación del gen PAX-5 en el cáncer, i también para detectar el gen que codifica la subunidad ribosomal mtLSU rRNA en el hongo Pneumocystis jirovecii, responsable de neumonías graves», detalla el investigador.
En la terapia contra el cáncer, las pinzas de polipurinas se han aplicado con éxito para silenciar la expresión génica de diferentes genes relacionados con el cáncer –síntesis de telomerasa, survivina, topoisomerasa, etc- y dianas no tratables con medicación (los genes K-Ras i c-Myc). También se han utilizado como herramientas para la reparación de mutaciones puntuales en el locus endógeno de un gen y por técnicas de edición génica relacionadas con el salto del exón (exón skipping).
Ciudad, Carlos J.; Valiuska, Simona; Rojas, José Manuel et al. «Polypurine reverse hoogsteen hairpins as a therapeutic tool for SARS-CoV-2 infection». The Journal of Biological Chemistry, octubre de 2024. DOI: 10.1016/j.jbc.2024.107884
