El Parkinson és una malaltia en la qual les neurones no produeixen les quantitats suficients del neurotransmissor dopamina/ Istock
Un cop entren dins de l’organisme, els fàrmacs, a banda de realitzar la seva funció terapèutica, es transformen bioquímicament per acció de la maquinària metabòlica, procés que en facilita l’expulsió. Aquesta biotransformació té com a resultat una desaparició gradual del fàrmac, que es va convertint en els seus metabòlits. Aquests, al seu torn, poden assolir altes concentracions en l’organisme i mostrar, també, una activitat biològica que pot ser diferent de la del fàrmac original. És a dir, els metabòlits i el fàrmac coexisteixen a l’organisme, i poden provocar efectes diferents dels obtinguts amb les molècules individuals. És el cas de Rucaparib, un medicament usat en quimioteràpia del càncer d’ovari, de mama i, més recentment, del càncer de pròstata, i del seu metabòlit, la molècula M324. Rucaparib forma part d’un grup de fàrmacs dissenyats per tractar diversos tipus de càncers que mostren alteracions en la reparació del DNA. En concret, són inhibidors de l’enzim PARP1, implicat, precisament, en el procés de reparació de mutacions en el material genètic.
Un estudi liderat pels investigadors Albert A. Antolin, del programa Oncobell de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i ProCure de l’Institut Català d’Oncologia (ICO), i Amadeu Llebaria, de l’ Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC), ha demostrat que Rucaparib i el seu principal metabòlit M324 exhibeixen activitats diferencials. Publicat a la revista Cell Chemical Biology, el treball ha analitzat Rucaparib i M324, tot fent una predicció computacional de l’activitat del metabòlit. A l’article es descriu la síntesi de M324 i el seu assaig biològic, i es demostra que el fàrmac i el seu metabòlit tenen activitats diferenciades i actuen de forma sinèrgica en algunes línies cel·lulars de càncer de pròstata. I que, sorprenentment, M324 redueix l’acumulació de la proteïna α-sinucleïna (un component important dels cossos de Lewy), en neurones derivades de pacients de Parkinson, una malaltia neurodegenerativa caracteritzada per un trastorn del moviment, i en la qual les neurones no produeixen les quantitats suficients del neurotransmissor dopamina.
En concret, la sinergia demostrada entre Rucaparib i M324 en línies cel·lulars de càncer de pròstata podria tenir impacte en assajos clínics per a estadis avançats d’aquest tipus de càncer. Per altra banda, el fet que M324 sigui capaç de reduir l’acumulació anormal d’α-sinucleïna en neurones derivades de cèl·lules mare d’un pacient de Parkinson, posa en evidència el potencial terapèutic d’aquest metabòlit i la seva possible aplicació farmacològica per al tractament d’aquesta malaltia neurodegenerativa. Aquests resultats han estat obtinguts gràcies a la col·laboració dels grups de l’IDIBELL i de l’ICO liderats per Miquel Àngel Pujana, Álvaro Aytés i del grup d’Antonella Consiglio, de l’IDIBELL i la UB.
“Gràcies a mètodes computacionals i experimentals hem pogut caracteritzar d’una manera integral, i per primera vegada, la farmacologia de la molècula M324” afirma Antolin, guardonat recentment amb una beca Junior Leader de la Fundació “la Caixa”. El primer autor del treball, Huabin Hu, ha fet una predicció exhaustiva de l’activitat diferencial del fàrmac original i del seu producte, que es tradueix en espectres diferents del patró de fosforil·lació de proteïnes cel·lulars. Carme Serra, del grup MCS del IQAC-CSIC, ha sintetitzat el metabòlit M324, la qual cosa ha permès verificar experimentalment, en assaigs biològics i cel·lulars, la predicció computacional. Els resultats obtinguts podrien tenir implicacions en el tractament clínic amb Rucaparib i, alhora, obren noves oportunitats de descobriment de fàrmacs.
En resum, l’estudi apunta vers una nova perspectiva conceptual en farmacologia: la que considera el metabolisme dels fàrmacs no com un procés indesitjable que degrada i elimina la molècula terapèutica de l’organisme, sinó que pot tenir avantatges potencials des del punt de vista terapèutic. En efecte, el treball destaca la importància de caracteritzar l’activitat dels metabòlits dels fàrmacs per comprendre de manera integral la seva resposta clínica i aplicar-la en la medicina de precisió.
Huabin Hu, Carme Serra, Wenjie Zhang, Aurora Scrivo, Irene Fernández-Carasa, Antonella Consiglio, Alvaro Aytes Miguel Angel Pujana, Amadeu Llebaria, Albert A. Antolin Identification of differential biological activity and synergy between the PARP inhibitor rucaparib and its major metabolite. Cell Chemical Biology. DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.01.007
IDIBELL Comunicació / IQAC-CSIC Comunicació
