Laia Josa Culleré, autora de l’estudi, a l’Institut de Química Avançada de Catalunya. Font: Alejandro Rodríguez
Investigadors de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC) del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC) han desenvolupat una sèrie de fàrmacs, molècules fotosensibles, que es poden activar amb llum externa de manera reversible, aconseguint així un efecte molt més localitzat i controlat. Aquesta recerca, publicada en la revista Journal of Medicinal Chemistry, apunta al fet que la fotofarmacologia (fàrmacs controlats mitjançant llum) aplana el camí a teràpies altament específiques que podrien obrir noves vies per al tractament de malalties com el càncer.
Una limitació dels medicaments contra el càncer és que sovint no aconsegueixen diferenciar completament entre cèl·lules canceroses i cèl·lules sanes. Aquesta falta de selectivitat de la quimioteràpia actual limita la seva finestra terapèutica, el que disminueix l’eficàcia del tractament i provoca efectes secundaris no desitjats.
“Els fàrmacs fotosensibles, l’activitat dels quals es pot controlar amb precisió amb llum externa de manera reversible, poden permetre solucionar aquest problema, ja que proporcionen un gran control del lloc d’acció i durant un temps desitjat, disminuint així els efectes secundaris i augmentant la seva eficàcia”, explica Laia Josa Culleré, investigadora del grup Química Mèdica i Síntesi del IQAC, i autora principal d’aquest estudi.
Nous avenços cap a fàrmacs regulats amb llum
L’ús de llum és especialment atractiu en la recerca de nous fàrmacs antitumorals dirigits, ja que permet un control de l’activitat antitumoral ajustant paràmetres com la longitud d’ona, la intensitat i el temps d’exposició.
Així, les molècules fotosensibles canvien la seva estructura en ser il·luminades sota condicions de llum particulars, de manera que es poden induir efectes sobre receptors diana concrets sota control de llum. Això pot permetre un control extern de l’efecte terapèutic del fàrmac amb major precisió.
“Fins avui, aquest tipus de fàrmacs es troben en fase experimental per a aplicacions en retina o dolor, però ara com ara no hi ha molts estudis amb bons resultats en oncologia”, aclareix Laia Josa Culleré.
Aquest estudi es va centrar en una diana comuna en oncologia, els enzims histones desacetilasas (HDAC). Quan aquests enzims són regulats erròniament, impedeixen l’expressió d’alguns gens, com els supressors de tumors, i per tant, en aquestes circumstàncies, les cèl·lules són més propenses a convertir-se en cèl·lules canceroses. Per això s’estan desenvolupant múltiples medicaments orientats a la inhibició de les HDAC mal regulades, per frenar així l’avanç d’aquesta malaltia. En l’actualitat existeixen fàrmacs convencionals que actuen sobre aquests enzims, però tenen una baixa selectivitat i efectes tòxics. Per aquesta raó, aquesta recerca es va centrar en dissenyar molècules basades en aquests fàrmacs convencionals, però que poguessin regular-se de manera reversible mitjançant llum, tot permetent controlar la seva activitat mitjançant canvis en les condicions d’il·luminació.
Els primers resultats van mostrar que quan aquestes molècules eren activades per llum inhibien les HDAC en contraposició a quan estaven inactives en foscor. La limitació d’aquestes primeres molècules és que per activar-se necessitaven llum ultraviolada, la qual pot ser nociva per a les cèl·lules i té baixa penetració en teixits biològics. Per tant, es van optimitzar les molècules perquè s’activessin amb llum verda (llum visible), obtenint també millors resultats sota il·luminació que a les fosques.
Finalment, es va comprovar l’activitat d’aquestes molècules en quatre línies cel·lulars de càncer: cèrvix, mama, leucèmia i còlon. Els resultats van mostrar un augment de la mort de les cèl·lules canceroses després de la il·luminació amb llum verda, però no van tenir cap efecte quan es mantenien en foscor. “Un dels punts forts de l’estudi és que aquestes molècules s’han aconseguit activar amb llum visible (de color verd), mentre que gairebé totes les molècules que estan descrites contra el càncer s’activen amb llum ultraviolada, que és menys eficaç i limita l’aproximació a assajos in vivo i en pacients”, explica Amadeu Llebaria, responsable del grup de Química Mèdica i Síntesi de l’IQAC.
Objectiu: teràpies més específiques i controlades
Com a resultat de l’estudi, els investigadors han desenvolupat una petita biblioteca de fàrmacs, molècules fotosensibles, que permeten controlar la viabilitat cel·lular només en il·luminar-los amb llum visible, més permeable i menys nociva per a les cèl·lules. Es creu que aquests resultats permetran aplanar el camí per poder estudiar, en un futur, l’efecte d’aquestes molècules in vivo, en peixos zebra o en ratolins, il·luminant selectivament la zona del tumor per activar el fàrmac, mentre es manté en la resta del cos en la seva forma inactiva, evitant així efectes secundaris no desitjats en teixits sans.
“Creiem que l’estudi d’aquestes molècules fotosensibles és important per arribar a establir una prova de concepte in vivo sobre l’ús de la fotofarmacologia per tractar el càncer de forma més eficaç i més segura”, conclou Josa Culleré.
L.J.-C. has received funding from the European Union’s Horizon2020 research and innovation programme under Marie Sklodowska-Curie Grant Agreement 841089
Laia Josa and Amadeu Llebaria. Visible-Light-Controlled Histone Deacetylase Inhibitors for Targeted Cancer Therapy. Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01713
IQAC-CSIC Comunicació
