Un estudi liderat per científics de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC) del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC), en col·laboració amb la Universitat Stony Brook (EEUU), proposa una nova estratègia per al desenvolupament de nous fàrmacs basats en la inhibició dels enzims tirosina cinases, molècules que activen i desencadenen molts processos cel·lulars. La recerca ha estat publicada i destacada en la portada interior de la revista Chemistry – A European Journal.
L’enfocament proposat, nou i poc convencional, es basa en la regulació de la cascada de senyalització de tirosina cinasa, i podria conduir al desenvolupament d’eines millorades i més selectives per a la recerca, el diagnòstic o els tractaments d’algunes malalties.
Les tirosina cinases són un conjunt d’enzims fonamentals per a la comunicació entre les cèl·lules de l’organisme, que desencadenen i impulsen reaccions bioquímiques importants per a la vida. “La disfunció d’aquests enzims està relacionada amb malalties greus com la diabetis, alguns trastorns neurològics i molts tipus de càncer”, explica Ignacio Alfonso, investigador del IQAC-CSIC.
Activen vies de senyalització diferents
La senyalització cel·lular és el procés mitjançant el qual es comuniquen les cèl·lules. En la cèl·lula existeixen molts tipus de receptors o proteïnes específiques que reconeixen les proteïnes sintetitzades pel propi organisme i fan que la cèl·lula respongui a elles. Una de les més importants són les tirosina cinases.
“Les cèl·lules reben senyals de l’entorn quan una molècula (una hormona, per exemple) s’uneix a un d’aquests receptors. El receptor reconeix la molècula i desencadena una sèrie de reaccions químiques”, explics Alfonso. Això permet que les cèl·lules treballin per a controlar funcions vitals de l’organisme, com la multiplicació o la destrucció cel·lular. Cada procés té la seva pròpia via de senyalització. Després que la primera molècula de la via de senyalització rebi el senyal, s’activa una altra molècula, després una altra i una altra, i així successivament durant tota la cascada de senyalització fins que es compleix la funció cel·lular. “L’activació anormal de les vies de senyalització pot arribar a produir malalties, com el càncer”, indica l’investigador.
Les cinases són una família de molècules que activen moltes vies de senyalització diferents, la qual cosa implica que elles mateixes participen en tots aquests processos. “En els casos en els quals es vol evitar algun d’aquests processos, una estratègia de recerca és inhibir les cinases, bloquejant-les amb molècules sintètiques. Però aquesta estratègia no és molt selectiva, ja que es poden estar inhibint altres vies importants”, adverteix Alfonso. De fet, la similitud entre les cinases i la seva versatilitat funcional (la mateixa cinasa actua sobre diferents molècules i està implicada en processos diferents) ha dificultat el disseny d’inhibidors específics per a modular situacions patològiques o disseccionar diferents funcions en recerca bàsica.
Objectiu: el lloc on actuen les cinases
És aquí on el treball planteja una estratègia alternativa: no inhibir les cinases, sinó tapar i bloquejar les molècules sobre les quals actuen les cinases. L’eina per a això serien receptors sintètics artificials, és a dir, molècules sintètiques que protegirien el lloc on les cinases exerceixen la seva acció. “El nostre grup ha dissenyat molècules que interactuen amb els substrats de la cinasa, i no amb la cinasa”, explica Alfonso. “Hem preparat gàbies moleculars artificials, compostes per pseudopèptids, que són capaces de modular l’activitat d’aquests enzims”, aclareix l’investigador.
“Aquest enfocament complementari aplana el camí per a la modulació selectiva d’una via de senyalització individual estimulada per cinases, sense interferir amb altres funcions de les mateixes cinases”, explica Todd Miller, de la Universitat de Stony Brook. “Aquesta tecnologia permetria als investigadors analitzar les contribucions de vies de senyalització específiques en la funció cel·lular”.
A pesar que es tracta d’una demostració conceptual, els resultats d’aquest treball podrien conduir a inhibidors més selectius d’aquestes cinases que s’utilitzarien com a eines de recerca per a la comprensió completa d’aquesta complexa xarxa de comunicació. “Aquest enfocament genera coneixements bàsics, que podrien ser fonamentals per a comprendre millor les funcions biològiques clau i l’origen de moltes malalties”, conclou Ignacio Alfonso.
Lucía Tapia, Naiara Solozabal, Jordi Solà, Yolanda Pérez, W. Todd Miller, and Ignacio Alfonso. Modulation of Src Kinase Activity by Selective Substrate Recognition with Pseudopeptidic Cages. ChemEurJ. DOI: 10.1002/chem.202100990
Descàrrega Nota de Premsa
IQAC-CSIC Comunicació
